那年夏天，赵破奴率领两万汉军与匈奴作战，全军覆没。公卿大臣都觉得应该停止攻打大宛，集中力量攻打匈奴。武帝却认为，如果连大宛这样的小国都攻不下来，那么大夏等国就会轻视汉朝，得不到大宛的良马，乌孙、轮台也会怠慢汉使，大汉朝免不了要受西域人的耻笑。汉武帝下了极大的决心，他严惩反对征讨大宛的邓光等人，并赦免大批的囚徒，征发边境骑兵及品行恶劣的少年为兵，以支援李广利。

　　一年后，李广利从敦煌再次出征大宛。此次出征有六万人，还不包括自带衣食随军的人，这些士兵携带有十万头牛、三万匹马，还有上万头驴、骆驼驮运粮食和弓弩兵器。为了征伐大宛，武帝征调很多人马物资，所需物资一应俱全，参战的校尉就有50多人，全国为之震动。大宛城没有水井，需要在城外汲取河水，武帝安排了工匠，准备截断大宛的水源。还安排了两名熟悉马匹的专家，准备攻破大宛后挑选良马。并在酒泉、张掖以北，增派汉军十八万安排在居延泽、休屠chu，用于护卫酒泉郡。征发七种受贬谪的人为李广利提供后勤，一路上车载人扛，队伍浩浩荡荡。

　　这次出征，沿途的小国都被汉军浩大的阵势所震慑，纷纷开城迎接，供给汉军粮食。其中轮台国不肯屈从，几天后被汉军攻破，汉军大肆屠城而去。此后汉军再也没有受到阻拦，顺利到达了大宛。大宛军队出城迎战，汉军有强弩硬弓，大宛军只好退回城内坚守。汉军又断绝城中的水源，围攻大宛城长达40几天，终于外城被攻破，大宛的贵族将军煎靡被擒获。大宛人更加恐惧，慌忙退入内城。

　　大宛的贵族看形势不妙，就商量说：“汉军攻打大宛，是因为国王毋寡把良马藏起来，而且杀死了汉使。如果我们杀了毋寡，献出良马，汉军应该就会撤兵。如果他们不撤兵，我们再拼死战斗也不迟。”于是他们杀死了大宛王毋寡，拿着毋寡的头找李广利谈判：“如果汉军停止进攻，我们就献出所有的良马任你们挑选，并供给粮食。如果不答应，我们只有把良马全部杀掉。而且康居国的救兵马上就要来了，等救兵一到，我们就能内外夹击，请你们认真考虑一下。”

　　当时康居的援军已经到了，但看到汉军强大，迟迟不敢靠近。李广利和手下商量说：“听说大宛城内已经找到了懂得挖井的汉人，而且城里的粮食还有很多。我们来这里的目的就是诛杀毋寡，现在毋寡的人头在这里，如果还不答应，大宛城久攻不下，康居的军队再伺机偷袭汉军，恐怕会遭受损失。”于是汉军同意了大宛的请求，大宛按照约定献出了他们的良马，并拿出很多粮食犒劳汉军。汉军挑选了几十匹最优良的汗血宝马，还有3000多匹中等以下的马。大宛贵族中昧蔡对待汉使比较友善，李广利立昧蔡为新的大宛王，并与他订立盟约后撤兵凯旋而归，最终没有进入大宛内城。

　　当初李广利从敦煌出发的时候，觉得人员太多，沿途的国家难以供给足够的粮食，把军队分成了几支，从南、北两路前进。王申生等带领1000多人到了郁成，郁成王坚守城池，不肯屈服。由于王申生轻敌，郁成王趁凌晨派三千人偷袭，杀了王申生，有少数人逃回李广利那里。李广利命令搜粟都尉上官桀去攻打郁成王，郁成城被攻破，郁成王逃往康居。上官桀又追到康居，康居人听说汉军已经攻破大宛城，忙把郁成王交给了上官桀。上官桀命令四个骑兵押送郁城王交给李广利，四个骑兵担心途中会有变，想杀掉郁成王，但没有人敢下手，最后是最年少的赵弟砍死了郁成王，把他的头交给了李广利。

　　李广利第二次征讨大宛，沿途并没有遇到很多抵抗，依然损失惨重。出征时共有六万人，大军凯旋回到玉门关，只有一万多人，1000多匹战马。战死的不多，而是由于军中将吏贪婪，不爱惜士卒，侵吞军饷，很多士卒受到虐待，死在途中。武帝考虑到他们是万里远征，所以没有计较他们的过失，封李广利为海西侯，又封斩杀郁成王的骑兵赵弟为新畤侯，任命上官桀为少府等等。军官中位列九卿的有三人，任诸侯相、郡守等高官的有100多人，小官1000多人。自愿参军的人，所封的官位都超过了他们自己的愿望，出征士卒得到的赏赐有四万金。

　　征讨大宛，前后两次，共耗费四年时间，终告结束。在战略上这对汉朝意义重大，它进一步向西域展示了汉朝的威武形象，使西域诸国甘愿臣服于汉朝。沿途的小国听说大宛被攻破了，纷纷派自己的王子跟随汉军来到长安拜见武帝，并交纳贡品，有的干脆就留在长安做人质，以表示对汉朝的忠心。

　　李广利远征大宛看起来容易，实际上却非常困难。从汉朝到大宛，整个路线的距离达3500公里，而在没有足够便利的交通的情况下，这一距离足以成为一道天堑。再加上过去行军最害怕的就是迷路，李广利不但没有迷路，而且实现了最终的目标，就是这一点也足以被称之为名将了。