汉成帝之时，外戚王氏势焰熏天，自前丞相王商薨后，安昌侯张禹继登相位，竟对王氏专权视若无睹。那张禹本是帝师，凭借曾为天子授业的恩宠，稳居台辅之位，却无半分宰辅担当——他性贪好利，广占膏腴之地，府中姬妾成群，生活奢淫无度。每当成帝问及王氏外戚跋扈之事，张禹便以“阴阳调和”“民生琐事”岔开话题，哄得成帝对王氏毫无猜忌。王氏诸侯见他如此“识趣”，也对其多加庇护，朝堂之上竟形成“丞相与外戚相安”的诡异局面。
彼时的丞相之位，看似尊贵，实则如履薄冰——若与大司马（多由王氏外戚担任）相抗，轻则罢官，重则身死；若一味谄媚外戚，又会被朝臣唾骂。张禹若不是有“帝师”这层身份护着，早已被弹劾下台。
汉成帝鸿嘉元年（公元前 20年）三月，张禹因年老多病，终于获准免官。成帝念及师生之情，特许他以列侯身份，每月初一、十五入朝觐见，又加“特进”之位，朝见时的礼仪仍与丞相相同，前后赏赐的钱财竟达数千万之多。张禹卸任后，丞相之位空悬了一个月。到了四月，经群臣联名举荐，御史大夫薛宣升任丞相，封高阳侯；京兆尹王骏则接替薛宣，升任御史大夫。
薛宣能在短短数月内从御史大夫跃居丞相，绝非偶然，而是与其卓越的政务能力、良好的官声口碑密不可分。
早在成帝即位之初，薛宣便担任御史中丞一职——此职掌监察百官，外还统管各州刺史，是朝中颇具实权的要职。当时，成帝虽仁厚爱民，整日为政务操劳，刑罚也力求公允，却始终未能让天下呈现“和气兴、阴阳调”的景象。薛宣为此上疏直言：“陛下有至高之德，哀怜百姓，日夜忧劳，然吉庆之气不通，阴阳不调，臣窃以为，此非陛下之过，乃臣下不称职，尤其是各州刺史失责之故。今有刺史不遵朝廷条令，行事随心所欲，屡屡干预郡县政务，又私开门路，听信谗言，对吏民求全责备，连细微过错都不放过。郡县受其逼迫，只得层层加码，政令愈发苛酷，最终累及百姓。是以乡里之间没了亲友往来之欢，九族之内淡了骨肉相亲之恩，富者不愿接济贫者，邻里间的送往迎来之礼也日渐荒废。人心疏离，道德不彰，才导致阴阳闭隔、和气不兴啊。《诗经》有云：‘人而无仪，不死何为？’又有俗语说：‘苛政使民不亲，烦苦使人伤恩。’恳请陛下在刺史奏事之时，明确约束其职责，让他们知晓朝廷以‘安民’为要务，而非以‘苛察’为能。”
成帝览奏后，对薛宣的见解颇为赞赏，当即采纳了他的建议。此后，薛宣又多次向成帝进献有益时政的言论，对所属的刺史、郡国二千石官员（郡守、诸侯国相），该举荐的举荐，该弹劾的弹劾，贬退贤愚，黑白分明，其才能也因此愈发被朝堂认可。
后来，薛宣离开京师，出任淮阳太守。到任后，他轻徭薄赋，推行教化，淮阳境内很快便民风淳朴、秩序井然。当时陈留郡正遭受盗贼侵扰，百姓不得安宁，成帝得知薛宣善于治政，便将他调任陈留太守。薛宣到陈留后，一方面加强巡查，严惩盗贼头目；另一方面安抚百姓，赦免胁从者，没过多久，盗贼便销声匿迹，吏民对他无不敬重。此后，他又调任左冯翊太守——左冯翊与京兆尹、右扶风并称“三辅”，管辖长安周边地区，是京畿重地，地位远高于一般郡太守。薛宣在左冯翊试任一年后，因政绩突出，正式被任命为太守。
起初，左冯翊下辖的高陵县令杨湛、栎阳县令谢游，都是贪猾之徒，又常常抓住前任太守的短处相要挟，历任二千石官员多次想要查办他们，都因证据不足而不了了之。薛宣到任后，杨湛、谢游按例到郡府拜见。薛宣并未当场发作，反而设下酒食，热情款待二人，态度十分周到。暗地里，他却早已派人收集二人的罪证，没多久便掌握了他们贪赃枉法的全部证据。
薛宣观察到杨湛似有悔改之意，便顾念他曾有过一些政绩，亲自写下一份简牒，将他的罪状一一列出，密封后交给杨湛，说：“近日有吏民上书，列举你的罪状，与简牒上所写一致，其中还有人举报你有‘监守自盗官钱’之嫌。我敬重你曾为地方做过一些事，又念及按‘赃值十金即处死’的律法，你的罪过已够死罪，我实在不忍将你的罪行公之于众。所以特意以手书告知你，你可自行辞官，日后若有机会，仍可再出来做官。若是你没有这些罪事，也可写一封信，我为你辨明。”
杨湛见简牒上的罪状与自己的所作所为分毫不差，又感念薛宣语气温和，并无加害之意，当即解下官印绶带，交给前来传信的官吏，还写了一封信向薛宣致谢，自始至终没有半句怨言。
而栎阳县令谢游，自恃是有名的大儒，一向轻视薛宣。薛宣便不再对他客气，直接派掾吏送去一份文书，严厉斥责道：“告知栎阳令谢游：今有吏民举报你治政繁琐苛刻，流放处罚服劳役者达千人以上；又盗取官钱数十万，用于非法兴造；买卖货物时偏袒富吏，从中牟利，数额不明——这些都已查证属实。本应派官员前来审案，但我念及举荐你的人对你寄予厚望，若公开查办，恐让天下儒士蒙羞，所以派掾吏平前来告知你。孔子说：‘陈力就列，不能者止。’你好好考虑，我已准备选拔他人接替你的职位。”谢游见文书后，自知无法抵赖，也只得解印辞官而去。
当时，左冯翊下辖的频阳县，北面与上郡、西河郡接壤，地处三郡交界，盗贼猖獗。频阳县令薛恭，本是当地有名的孝子，靠着积累功绩一步步升任县令，却不懂如何治理民事，县内政务荒废，盗贼屡禁不止。而粟邑县地处偏远山区，疆域狭小，百姓淳朴，容易治理。粟邑县令尹赏，长期在郡府任职，曾任楼烦县长，因举秀才而调任粟邑县令，颇有治政才能。薛宣便依据朝廷“时令调官”的制度，上奏朝廷，请求将尹赏与薛恭互换县令之职。
二人换任后，仅用了几个月时间，频阳县的盗贼便被尹赏肃清，粟邑县在薛恭的治理下也愈发安定，两县都实现了大治。薛宣得知后，特意派人送去文书，慰问勉励二人：“从前孟公绰，若让他做晋国赵氏、魏氏的家臣，他能力有余；但若让他做滕、薛这样小国的大夫，却难以胜任。可见，有的人因德行高尚而显达，有的人因才能出众而被举荐，‘君子之道，各有所长’啊！我麾下各县都有贤才，我这左冯翊太守，不过是拱手享受诸位治理的成果罢了。希望你们继续努力职守，成就更大的功业。”
薛宣治理左冯翊时，若得知下辖县中有吏民犯罪，从不直接派人查办，而是先召见该县的长吏，将罪状告知他们，让他们自行处置。他对长吏们说：“郡府不直接揭露检举，并非纵容罪行，而是不想越俎代庖，侵夺你们的职权，更不想埋没你们的治政之名。”长吏们听后，无不既感激又敬畏，纷纷脱下帽子向薛宣致谢，将这份“恩宠”归于自己。
薛宣为官，向来赏罚分明，执法公平且说到做到，他任职过的地方，都有明确的教令可依，且多施行宽厚仁爱的政策，惠及百姓。一次，池阳县令举荐的廉吏、狱掾王立，郡府还未及召见，便有人举报王立接受了囚犯家属的贿赂。薛宣当即责备池阳县令，县令派人查讯后，才知是王立的妻子私下接受了囚犯家属一万六千钱，且收钱仅过一夜，王立对此毫不知情。王立得知此事后，又惭愧又害怕，竟自杀身亡。
薛宣听说后，立即向池阳县发送文书：“池阳县举荐的廉吏王立，其家人私受贿赂，王立却并不知情，最终以死明志。王立确是廉洁之士，其死实在可惜！可在他的棺材上题写‘府决曹掾’之名，以表彰他的英灵。郡府中与王立相识的掾史，都要前去送葬。”此举既安抚了王立的家人，也向全郡吏民彰显了“廉洁受敬”的风气。
还有一年冬至，按照西汉制度，官吏可休假祭祖、与家人团聚。但管理盗贼的曹掾张扶，却独自留在官署处理公务，不肯休假。薛宣得知后，特意写下一份文告，贴在官署门口：“礼仪之道，以和为贵；夫妻相处，以亲为要。冬至、夏至官吏休假，乃是朝廷旧制，由来已久。官署中虽有公务，但家人也盼着能与你团聚。你当随众休假，回家与妻子儿女相伴，设下酒肴，邀请邻里相聚，共享天伦之乐，这才是人之常情啊！”张扶见了文告，又羞又愧，当即回家休假，官署中的属吏们也因此更加亲近薛宣。
薛宣为人注重威仪，进退举止温文尔雅，颇具君子之风。他性格细致安静，又富有智谋，处理政务时，始终以“利民安政”为要务。即便只是笔砚等日常开支，他也会精打细算，既方便使用，又绝不浪费。正因如此，官吏和百姓对他都十分称赞。
后来，薛宣升任少府——少府掌管皇帝的私人财政，负责供应皇帝及后宫的日常用度，是亲近天子的要职。仅一个多月后，御史大夫于永去世，谏大夫谷永当即上疏举荐薛宣，称其“治政有方，廉明公正，可任御史大夫”。成帝本就知晓薛宣的政绩，便采纳了谷永的建议，任命薛宣为御史大夫。
薛宣担任御史大夫数月后，恰逢张禹免官，丞相之位空缺。成帝便下诏，命薛宣接替张禹，出任丞相，封高阳侯，食邑千户。
薛宣能如此“平步青云”，除了自身才能和谷永的举荐，还有两个人起到了关键作用。一个是乐昌侯王安——他是前丞相王商之子，为报答薛宣曾对王家的关照，动用父亲生前的人脉，多次在成帝面前举荐薛宣；又为答谢翟方进（后来的丞相）的相助之恩，将在朔方刺史任上多年、颇有才干的翟方进引荐给薛宣，让翟方进担任丞相司直（协助丞相监察百官）。另一个则是淳于长——他是成帝宠妃赵飞燕的外甥，又与王氏外戚关系密切，凭借这层身份，他在王氏诸侯面前极力游说，让王氏对薛宣放下戒心，薛宣才能稳坐丞相之位。
没过多久，敬武公主的第二任丈夫赵钦病逝。这位敬武公主，是汉宣帝之女，天生妩媚动人，她的儿子张放，更是以“美男子”闻名于京师。赵钦死后，敬武公主不甘寂寞，见薛宣外表俊朗，又身居丞相高位，便对他心生爱慕。薛宣也有意借助公主的身份巩固地位，二人一拍即合，敬武公主遂再次改嫁，成为了新的丞相夫人。