眼见分封后诸侯、列侯各归其国，“需于泥”之势渐成。为防范“致寇至”情况出现，美淠便与贤鸺商议，须设计将这些异姓王各个击破，以解天下大乱隐患。贤鸺道：“须不待其羽翼丰满，国体未成时，即行动手。否则一旦坐大成势，必成东周末年六国，尾大不掉矣。”美淠道：“吾意正与汝同，只是不知先从何国下手为好？”贤鸺道：“可从清理臧凃开始。臧凃是燕王韩广旧部，无功于大汉。王位又是项藉所封，诸将心中不服。选择臧凃动手，必不会有人同情。”美淠道：“甚好！吾即下诏，缉捕项藉余寇，激这臧凃有所举动。”

　　果然，在朝廷缉拿项藉余寇的声势中，臧凃有些坐不住了。惶恐中询问燕相温介与部将召涉掉尾，是否该就此起兵谋反。不想温介和召涉掉尾，不但不予赞同，反将臧凃欲反之事密告美淠。臧凃见被人出卖，心知美淠清除异姓王之事，是拿自己祭刀。决定干脆就送高祖一个人情。于是臧凃就在燕都城头树起反叛大旗，却不做具体防守部署，只等朝廷派军前来平叛。听说燕王臧凃造反，美淠喜不自胜，亲自挂帅出征。到了蓟城，双方摆开阵式。臧凃无心厮杀，主动打开城门迎入天子。美淠见他如此放肆，便命人将其直接枭首，悬挂在街市示众。

　　轻而易举便除掉臧凃，这就让美淠对清除异姓王之呈的信心大增。时项藉手下大将钟离眛，垓下死里逃生后投奔了楚王韩兴。美淠以此为由问责韩兴，并将其贬为淮阴侯，楚王之患亦除。此事让韩兴部下陈稀十分愤慨，与投降匈奴的韩王信往来沟通，共议举兵伐汉，陈稀自称代王。美淠见又有人叛乱，自然欢天喜地，亲率大兵直抵邯郸，连战皆捷。陈稀飞书请韩王信前来助战。又被汉将柴武，用了诱敌之计击毙。韩王信灭，陈稀兵败逃奔匈奴。美淠借此再除一王。

　　美淠亲征陈稀时，曾派人前去征召梁王彭钺前来助战，然彭钺却托疾不至。美淠回师路上，即遣使前去诘责。彭钺一开始还想入都谢罪，其部将扈辄阻止道：“大王前日未曾应召，今日再去，必定遭擒。倒不如就此举事，趁汉帝还未归都，即将其截杀于途，方为上策。”彭钺哪有劫断高祖归途的胆量，只能借口生病，不敢前去谢罪。美淠还京时顺路转向梁地，将彭钺、扈辄二人拘至洛阳。斩扈辄后，将彭钺废为庶人，谪徙蜀地。不想彭钺出城时遇见吕后，身戴枷锁泣泪求情。吕后假言安慰，让其暂安身勿走。自己却急匆匆去见高祖，进言绝不可放虎归山。美淠此时也正思应该除掉彭钺，即传旨意，将之斩首。

　　连平四位异姓王后，美淠渐感身体不适，有好长一段时间无法临政。一日终于又能坐朝，见淮南王剠布的中大夫贲赫，奏告其主谋反。不觉心中又是一喜，说道：“这剠布竟然也是反了，其现身在何处？”就见樊侩出列奏道：“剠布现正攻伐荆楚之地，其对军士说道：‘汉帝之将惟韩兴、彭钺可与寡人对抗。今二人已死，余子不足道也。’荆王刘贾前去迎战被杀而死，楚王刘交抵挡几阵，仍是败绩。现剠布兵马已经进抵新州会甄了。”美淠道：“朕这就出兵新州。”

　　美淠不顾病体尚忧，自引三十万大军至会甄扎下营盘。次日清晨列阵后与诸将出了营门，见剠布也已布阵辅毕，便遥相与之语道：“朕已封汝为淮南王，何苦又谋造反？让寡人为此心焦。那陈稀、彭钺下场汝不闻乎？”剠布不善言辞，直语道：“为王哪及为帝为佳？”美淠见他不可晓以理喻，便挥鞭向前一指，樊侩与夏侯罂两支人马。立即冲至剠布阵前。一直杀到红日西沉，双方均陷分不清何方为敌，何方为友困境，才各自收兵。

　　不想是夜剠布部将冯昌，诈降夜袭，美淠疏于防范而被冲破营寨。贤鸺将美淠扶上御骑，急向后营而走。哪知一枝流矢飞来，正中美淠前胸。众士卒见天子中箭，一时阵脚大乱。美淠负痛奔至高阜之地大呼道：“诺将听着！一人拚命，万夫难当。吾伤不重，快快随朕杀入敌阵，以擒叛贼。”诸将见美淠反身杀奔敌阵，亦齐转身随其向敌阵杀去。剠布未料美淠复又杀回，措手不及，只得领了残军，且战且退。

　　美淠乘胜追击，将剠布逼向淮水。剠布见手下逃出者不足百骑，便率众窜逃江南，途中恰遇长沙王吴芮之子吴胜前来助战。这剠布本是吴芮之婿，吴胜见其竟敢造反，惧罪及三族，便有杀之以向圣上表白之心。今见其姊丈败亡，便佯劝其与自己逃往长沙。剠布以为是内弟好意，赶忙改了路程。谁知行至鄱阳，夜宿驿馆，忽然间突入刀斧手数人。剠布正思询问来者何意。那知不容他开口说话，刀斧手挥剑便刺，转眼间身中数刃一命呜呼。

　　吴胜持了剠布首级去见汉帝报功，美淠大加赞赏。知从此天下已无敌手，遂息了剿除长沙王的心思。回到长安，又有奏报传到，说赵王张耳去世，其子请贬为侯，美淠准之。另有闽越王无诸，在冶山之麓筑城建都。地处偏远，与朝中诸官无甚勾连。又无心干涉朝中之事，与朝廷保持和睦关系。实无分裂天下之忧，美淠许其后人世袭王爵。至此，异姓王隐患终全部得以清除。

　　收回了异姓王封地，如何妥善处置呢？贤鸺认为秦王朝短命，其中一个原因就是没有分封同姓诸侯。这样一旦皇室出了问题，就不会有诸侯王出来拱卫王权了。美淠说道：“如此说来，这大汉若不想重蹈秦之覆辙，就必须重新分封同姓诸侯王，以便有足够的屏藩朝廷的力量。”经过一番深思熟虑之后，美淠便择机立二子刘盈为太子，封庶长子刘肥为齐王，封三子刘如意为赵王，封四子刘恒为代王，封五子刘恢为梁王，封六子刘友为淮阳王，封七子刘长为淮南王，封八子刘建为燕王。又封宗亲刘仲为代王、刘濞为吴王、刘交为楚王。