刘毅和刘裕、何无忌一起举事的，何无忌剿匪殉职了。刘裕征讨南燕立了大功，本来是应该弹冠相庆的好事，可是在刘毅心里掀起了不小的波澜。因为在刘裕带领将士冲锋陷阵的时候，自己在后方负责守备，没有建树。
所以当他听说，卢循、徐道覆叛乱时，不顾身体欠安，坚决引兵出战。刘裕知道他立功心切，就写信给他说：“我先前曾与逆贼交战，熟悉他们的战法。现在战船修造即将完毕，我马上就能去清剿。战争结束后，他们的现有地盘都交于你管理。”
尽管写了信，刘裕还是不放心，又派他的堂弟刘藩前往，劝说刘毅千万别去南征。刘毅知道刘藩的来意后大发雷霆，对刘藩说：“我不过是因为他立了点功，就让着他点罢了，你就以为我真的比不上他吗？！”说完将刘裕的来信扔到了地上。
出兵的结果，令人大跌眼镜。刘毅不仅没有立下一寸之功，反而损失了两万精兵及无数淄重。
刘毅逃走后，进入蛮荒之地，所带领的人马不是饿死就是累死，最后活下来的仅十之二三。由于参军羊邃竭力救护，刘毅才幸免于难。
事后，刘裕没有依律处罚刘毅，而是安慰勉励他，帮助恢复其官职。刘毅则以战败丧师为由，请求解除职务，最后朝廷把他降为后将军。
这次惨败，刘毅颜面扫地，心灰意冷，从此再无从战功上出人头地的想法。但他是个不服输的人。和刘裕相比，他自视文韬武略俱佳，他不甘心屈居刘裕之下，受人摆布。
不久刘毅转任江州都督。一到任就上奏章，长篇大论，滔滔不绝。大概是说，由于战争，江州男子多半都死了，家家孤儿寡母生活艰难，有的干脆抛家舍业流亡他乡。在这种情况下，还实行军政一体化管理，非常不合适，尤其是军事机构冗员太多，耗费了大量的民脂民膏。
为此，刘毅郑重建议：将江州的军事机构转移到豫章。然而，他话锋一转，浔阳与蛮人为邻，应调江州军府一千士卒协助戍守。朝廷准奏。于是刘毅移镇到豫章，派其亲信赵恢率领一千士兵守浔阳。
412年四月，刘毅改任荆州刺史。他到了江陵，竟擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐共一万余人供自己驱谴，又以自己身体有疾病为由，请求派自己的堂弟刘藩为佐官，顺带照料自己。
对于刘毅的一举一动，宰相刘裕都看在眼里，他一言不发，静观其变。刘毅在江陵私自调动军队的举动突破了刘裕忍耐的极限，他终于看清了其华丽辞藻下包藏着的是一颗欺君罔上、祸国殃民的心。
刘裕果断上书，奏报朝廷说：“刘毅桑落洲攻打卢循一疫全军覆没，本该明正典刑处决示众。继续主张重用他，是希望他能感恩戴德，改过自新。但是刘毅欺上凌下，放纵无度。江州不归他统辖，而他竟擅自调动部众，带走全部军资。豫州文武将佐也私自强行留用，胆大妄为，目无朝廷。还与其堂弟刘藩遥相呼应，与尚书左仆射谢混私下勾结，图谋不轨，是可忍，孰不可忍！”于是朝廷先行诛杀了刘藩、谢混，然后派刘裕率领部众讨伐刘毅。
刘裕命王镇恶等率兵进至豫章口，在江津烧毁舟船，断了刘毅逃跑的后路，然后一路打着刘藩的旗号行进。
刘毅的部下朱显之发觉情况不对，望见江津方向烟火冲天，船舰被烧，便跃马急驰回报刘毅，急令关闭各城门。
但王镇恶已突进江陵城，士兵也攀城而入，又打开了城门。
刘毅在金城内共有三千余兵马，两支人马开始厮杀起来，从上午十点混战至下午四点，直打得是天昏地暗，人仰马翻。最后刘毅的军队死的死伤的伤，其余的知道刘裕要来，都溃散和投降了。
王镇恶遣人送诏书和赦文以及刘裕的手书给刘毅，刘毅看都没看，拿来一把火烧了。然后继续指挥属下负隅顽抗。
天色已晚，为避免误伤，王镇恶把军队撤出来，然后把金城团团围住，只留出南面一个出口。刘毅恐南面有埋伏，于是三更时乘夜率三百余人由北门突围，没有成功。于是回攻城东门，终于仓皇逃出江陵。
在伸手不见五指的黑夜，刘毅快马加鞭跑了二十里路，看看离江陵已远又无无追兵，他才停下来缓口气。
前面是一座寺院，灯火通明，刘毅拉着马上前叩门。
开门的是一位小和尚，他双手一合问道：“施主何事？”
刘毅蓬头垢面，浑身是血，作揖道：“想留宿一晚，不知能否可行？”
小和尚回答说：“几年前，我寺僧人昌发慈悲，留宿了逃跑中的桓蔚。后来被刘毅发现，因为窝藏罪犯刘毅将军把昌杀死了。此后我寺再没人敢留宿客人了。私主请便吧。”说着关上了门。
不知是不是受了寺院的静穆气氛的感染，刘毅这次没有发作，他无力地放下自己准备再一次敲门的手。
回想自己这一辈子，曾经杀死了多少人，这其中又有多少人其实是可以不死的，都是因为自己的贪念、嗔怒，而丢掉了性命。
他想不清楚自己为啥总跟刘裕较劲，是刘裕不好吗？好像不是。是刘裕和自己有仇吗？好像更不是。为什么在举事之初，两人能同生共死亲如兄弟，到都熬到高官厚禄了，反倒水火不容？为什么自己要私自调动军队，真的是想兵变吗？难道自己不知道打仗刘裕要强自己许多吗？
他从没这么清醒地反思过自己的对错，自作孽不可活。如今自己真的身败名裂了，还有何颜面苟活于世？
想到这里，他拿马的缰绳打了个结，套在了自己的脖子上，然后挂在了树枝上。
刘毅自缢身亡的消息不胫而走，负责缉拿刘毅的官兵按照律令将刘毅斩首示众，连一家老小也不能幸免。