逆合成分析（Retrosynthetic Analysis）是有机合成设计的灵魂，被誉为“合成化学的逻辑”。它由E.J. Corey（1990年诺贝尔化学奖得主）系统性地提出并发展。我将为您全面、系统地介绍这一理论，并深入探讨其与人工智能的结合。

　　第一部分：核心原理与知识框架

　　一、核心思想：逆向思维

　　逆合成分析的核心原理是从目标分子（Target Molecule， TM）出发，通过逆向的、逻辑性的推理，将其分解为越来越简单、易得的起始原料。

　　正向合成：起始原料→反应→中间体→...→目标分子（探索性，可能迷失方向）

　　逆合成分析：目标分子←中间体←...←起始原料（计划性，逻辑清晰）

　　这个过程就像解一道几何证明题，从要证明的结论出发，一步步倒推出需要满足的条件。

　　二、关键概念与“涉笔”

　　切断（Disconnection）：

　　想象性地切断目标分子中的一个键，将其分解成两个合成子（Synthon）。

　　原则：优先在官能团附近、杂原子附近、分子对称点或支链处进行切断，并应对应于一个已知可靠的合成反应。

　　合成子（Synthon）：

　　切断后产生的、带电荷的分子碎片（如 R⁺， R⁻），是理想化的反应物。

　　例如：切断醇的C-O键，可能产生 R⁻和⁺CH₂OH两个合成子。

　　等效试剂（Equivalent）：

　　合成子在真实世界中对应的、可购买或可制备的稳定分子。

　　例如：合成子⁺CH₂OH的等效试剂是甲醛（HCHO）；合成子 R⁻的等效试剂可能是格氏试剂（RMgBr）。

　　转化（Transform）：

　　实现切断所依据的化学反应。包括官能团互换（FGI）、官能团添加（FGA）、官能团去除（FGR）等操作，以引导出更合理的切断策略。

　　策略与战术：

　　策略：全局性规划，如选择哪条关键键先切断（例如，先构建大环、先引入手性中心）。

　　战术：具体的切断选择，基于已知的命名反应（如Diels-Alder、Aldol、Grignard反应等）。

　　第二部分：技术、算法与“设备”

　　逆合成分析本身是一种思维工具，但其现代发展严重依赖于计算技术和数据库。

　　一、传统“涉笔”：化学家的心智工具库

　　知识库：合成化学家的大脑是其最重要的“设备”，其中存储着数百个命名反应、反应机理和试剂特性的知识。

　　经验与直觉：对立体化学、官能团兼容性（哪些基团在哪些反应条件下会存活）、反应收率和步骤经济性的深刻理解。

　　二、计算机辅助逆合成分析（CARA）与算法结构

　　计算机通过算法来模拟化学家的思维过程。

　　知识库驱动算法：

　　原理：将已知的化学反应规则（“转化”）编码成计算机可读的格式，存储于数据库中。

　　过程：

　　算法从目标分子开始，遍历知识库中的所有反应规则。

　　检查目标分子的子结构是否匹配某个反应的产物模式。

　　如果匹配，则应用该反应的逆规则，生成一组可能的前体。

　　对这些前体递归地重复上述过程，直到所有分支都回溯到商业可得的起始原料，从而形成一棵逆合成树。

　　代表性软件/系统： LHASA（由Corey团队开发的开山鼻祖），ICSynth（Elsevier），ARChem。

　　算法核心挑战与解决方案：

　　组合爆炸：一个复杂分子可能有成千上万种可能的逆合成路径。

　　评分函数（Scoring Function）：算法需要对每一步切断和每一个前体进行评分，以优先探索最合理的路径。评分基于：

　　前体可得性：是否是商业可得试剂（查询如eMolecules， ZINC等数据库）。

　　反应可靠性：所依据的反应是否成熟、收率高、选择性好。

　　步骤经济性：路径是否简短。

　　官能团兼容性：前体中的官能团是否会干扰后续反应。

　　立体选择性：反应是否能控制手性中心的构建。

　　现代算法：基于AI与大数据

　　数据来源：从数百万篇已发表的专利和论文中，通过自然语言处理（NLP）提取出的海量化学反应数据（如Reaxys， SciFinder数据库）。

　　机器学习：训练模型学习化学反应中的隐含模式，从而预测哪些转化更可能成功。

　　第三部分：发展前景

　　自动化合成：逆合成分析是“自动驾驶实验室”的“大脑”。计算机设计出的路线可以直接被翻译成机器指令，驱动自动化合成平台（如Boston Steel）执行化学反应，实现从分子结构到化合物的全自动合成。

　　绿色与可持续化学：算法将被赋予新的评分标准，优先选择原子经济性高、使用无害试剂、产生废物少的合成路径。

　　挑战复杂分子：随着算力和算法的提升，计算机将能更有效地为超复杂天然产物（如紫杉醇、长春花碱）设计出比人类更优、更简洁的全合成路线。

　　探索化学空间：为新功能分子（如有机光电材料、药物候选分子）快速设计可行的合成路线，加速材料科学和药物发现。

　　第四部分：与人工智能（AI）技术的结合

　　AI，特别是机器学习（ML）和深度学习（DL），正在彻底颠覆传统的逆合成分析范式。

　　一、AI作为“预测引擎”

　　反应预测：

　　技术：图神经网络（GNNs）、Transformer模型。

　　应用：将反应物和试剂分子表示为图（原子为节点，化学键为边），训练模型预测最可能发生的反应及其主要产物。在逆合成中，这相当于预测“给定产物，哪些前体最有可能生成它？”

　　代表性工具： Molecular Transformer（由IBM RXN团队开发），USPTO（美国专利数据库）训练的大型模型。

　　逆合成规划（单步与多步）：

　　技术：蒙特卡洛树搜索（MCTS）、强化学习（RL）、生成式模型。

　　应用：

　　单步：输入目标分子，AI模型直接输出一列可能的高质量前体分子，并为每个建议分配一个置信度分数。

　　多步： AI能够进行多步递归推理，构建出完整的逆合成树。例如，DeepMind的GNoME系统展示了AI在此方面的巨大潜力。

　　代表性平台： IBM RXN for Chemistry， Molecular AI（薛定谔公司），ASKCOS（MIT）。

　　二、AI作为“优化大师”

　　贝叶斯优化：

　　应用：在实验化学家验证AI提出的路线时，AI可以分析初步结果（如某步反应收率低），并智能地建议替代的反应条件（改变溶剂、温度、催化剂）或完全不同的逆合成策略，实现闭环优化。

　　三、AI作为“知识挖掘者”

　　从文献中学习：

　　应用：使用自然语言处理（NLP）技术，让AI持续阅读新的化学文献，自动提取新的反应规则和“实验诀窍”（know-how），并更新其知识库，使其永不过时，甚至能发现人类忽略的潜在新反应。

　　总结

　　逆合成分析理论的发展历程是一部从“艺术”走向“科学”的进化史：

　　过去：依赖于天才化学家的直觉和经验（如Woodward， Corey）。

　　现在：计算机辅助设计（CARA）成为专业化学家的得力工具。

　　未来： AI驱动的全自动规划将成为主流。

　　AI与逆合成分析的结合，不再是简单的工具辅助，而是深刻的范式转移：

　　AI作为“不知疲倦的助手”：枚举所有可能路径，避免人类思维盲区。

　　AI作为“洞察先知的专家”：从海量数据中学习，预测人类未知的转化。

　　AI作为“系统工程师”：将逆合成与正向执行无缝链接，实现化学合成的自动化。

　　最终，AI将极大地降低合成化学的门槛，让研究人员能更专注于分子功能的创新，而非合成的艰难实现，从而加速新药、新材料和新物质的创造。